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饮食结构直接影响着人体的组织稳态与患癌风险。近年来，高脂饮食（HFD）已被证实会促进肠道干细胞的扩增并加速肿瘤发生。然而，在全球范围内备受追捧的生酮饮食（KD）——一种脂肪含量极高、碳水极低，能降低循环胰岛素并诱导体内产生大量酮体（如β-羟基丁酸，BHB）的饮食模式，对肠道肿瘤的影响仍不清楚。
一方面，已知高脂摄入会增强干细胞的致癌潜力；另一方面，酮体又被多项研究认为具有抑癌和保护肠道的功能。那么，生酮饮食究竟是“抗癌利器”还是“肿瘤温床”？
今日，《自然》杂志发表了来自麻省理工学院（MIT）科研团队的论文，研究者们发现，生酮饮食在小鼠中显著加速小肠腺瘤发生，这一致癌效应完全独立于酮体代谢，而是由高膳食脂质直接激活的脂肪酸氧化（FAO）所驱动。
研究者用猪油热量占比80%的生酮饮食喂养小鼠，观察发现生酮饮食显著增加了小肠深处LGR5+肠道干细胞（ISCs）数量及其增殖能力。在小肠癌小鼠模型中，生酮饮食喂养会造成小肠肿瘤数量和总体积呈现爆发式增长，小鼠生存期大幅缩短。
研究者通过敲除合成酮体的关键限速酶HMGCS2限制了小鼠的酮体代谢，结果显示无论是切断酮体合成还是阻断酮体利用，都完全无法减弱生酮饮食的促癌效应；增加酮体合成也不会增加肿瘤的数量和体积。
通过高灵敏度的单细胞RNA测序，研究者发现生酮饮食下的小肠干细胞中，脂质分解代谢和脂肪酸β-氧化途径被极度富集。
机制上，生酮饮食中持续摄入的极高负荷脂质，在小肠上皮细胞内强力激活了过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-α/δ/γ），增加了肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的表达，使得大量的长链脂肪酸被源源不断地泵入线粒体，引发异常活跃的脂肪酸氧化（FAO）。
正是这种因脂质过载而触发的FAO代谢重编程，赋予了肠道干细胞更强的自我更新与增殖能力；当细胞发生Apc抑癌基因突变时，这种代谢优势立刻转化为致癌引擎，推动了肠道腺瘤的爆发。在此过程中，酮体仅仅是FAO代谢旺盛时产生的一个副产物，既不是致癌的原因，也无法发挥抑癌的作用。
本研究显示，生酮饮食带来的生理状态改变无法等同于卡路里限制或禁食，其极高脂质带来的致癌风险可以直接覆盖掉低胰岛素水平带来的代谢益处。对于家族性腺瘤性息肉病（FAP）等具有小肠癌高遗传风险的患者，应极度谨慎对待生酮饮食或超高脂饮食干预，以免加速小肠肿瘤的恶化。
这项研究也为新药的开发提供了启示，阻断PPAR-CPT1A-FAO这一代谢轴，有望成为预防和治疗脂质驱动型肠道肿瘤的极具潜力的临床干预策略。
