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癌症是组织中单个突变细胞通过克隆扩增而产生的。癌症发生的风险既与宿主的遗传背景有关，也与接触环境中的致突变物和肿瘤促进因子有关。然而，肿瘤究竟起源于哪种细胞？不同突变细胞之间是否存在竞争？这些问题一直是癌症生物学的核心谜题。
2026年6月11日，加利福尼亚大学旧金山分校Allan Balmain团队在Science在线发表题为“Chemically induced skin tumors arise from long-lived stem cells of the upper hair follicle”的研究论文，该研究利用先进的谱系追踪和测序技术，系统鉴定了化学诱导皮肤肿瘤的起始细胞，并揭示了Hras与Kras突变细胞之间令人意外的竞争关系。
Lgr6⁺毛囊干细胞：肿瘤的主要“策源地”
研究团队开发了一种中性标记方法，通过荧光标记不同皮肤干细胞及其后代细胞，在暴露于致突变物和肿瘤促进因子后进行追踪。结果发现，大多数皮肤肿瘤起源于上皮毛囊干细胞区，其特征是Lgr6或Lrig1表达，极少数来自Lgr5⁺/Krt19⁺毛囊膨大区。抑制皮肤中Lgr6的表达可减少肿瘤数量，证实了Lgr6阳性干细胞在皮肤肿瘤发生中的功能意义。
小鼠皮肤肿瘤可由诱导或自发突变的细胞产生（图源自Science ）
Hras突变：主场作战的“老大”
上皮毛囊干细胞表达了代谢激活致突变物DMBA所需的特异性酶。携带Hras Q61L突变的Lgr6⁺毛囊干细胞在启动子处理后数量增加。这些突变细胞可在正常皮肤中长期存活长达一年之久且不形成肿瘤，但在接触致癌促癌剂后可克隆扩增并形成肿瘤。
Kras突变：只能做“替补”的竞争者
双链测序发现，正常小鼠皮肤中存在罕见的自发性Kras突变，这些突变在致癌促癌剂作用下数量增加但未形成肿瘤。然而，通过胚胎干细胞基因组删除去除Hras后，这些自发性Kras突变细胞在致癌促癌剂作用下可发展为肿瘤。
相当于“同一个山头不能有两个老大——Hras在的时候Kras只能做小弟；Hras被请走了，Kras才有机会出头”。
意义
💡 需要客观指出的是：该研究主要在小鼠皮肤肿瘤模型中建立，人类皮肤肿瘤中是否存在类似的Ras亚型竞争仍需进一步验证。此外，Lgr6作为肿瘤起始细胞标志物在人类中的保守性也需评估。
尽管如此，这项研究为癌症起源和克隆演化提供了全新的视角：它首次证明肿瘤细胞的来源不仅取决于初始突变的性质和靶细胞类型，还受到调控替代突变细胞克隆之间竞争的遗传与环境因素的影响。对于理解癌症发生的最早期事件——从单个突变细胞到临床可检测肿瘤的漫长过程——这一发现具有重要的理论意义，也为未来开发针对肿瘤起始细胞的预防策略提供了新的思路。
