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近红外光控制的智能溶瘤细菌：通过近红外光的照射，即可生产药物，用于实体瘤治疗。记者 蒋立冬 AI创意

3月17日，华东师范大学生命科学学院教授叶海峰和副研究员管宁子团队在《自然-肿瘤》（Nature Cancer）上发表了题为《近红外光诱导表达癌症治疗药物的工程菌》（Engineered bacteria for near-infrared light-inducible expression of cancer therapeutics）的研究论文，成功打造出一种听指挥的光控“细菌战士”——近红外光控制的智能溶瘤细菌：通过近红外光的照射，即可用于实体瘤治疗。

科研人员给这些“细菌战士”安装了“光控生物开关”，将能感应近红外光的光敏蛋白（PadC）嵌入细菌基因组。当特定波长的近红外光穿透(tòu)皮(pí)肤(fū)照(zhào)射(shè)肿(zhǒng)瘤(liú)，这(zhè)个(gè)开(kāi)关会(huì)立(lì)即(jí)启(qǐ)动(dòng)细(xì)菌(jūn)的(de)“制(zhì)药(yào)流(liú)水(shuǐ)线(xiàn)”，让(ràng)它(tā)们(men)化(huà)身(shēn)“微(wēi)型(xíng)细(xì)胞(bāo)药(yào)物(wù)工(gōng)厂(chǎng)”，按(àn)需(xū)生(shēng)产(chǎn)抗癌“导弹”。更重要的是，这套 “光指挥系统”还能通过调节光照强度和时间，精准控制药物产量，真正实现“指哪打哪，要多少造多少“的精准治疗。

实体肿瘤像是一座“缺(quē)氧(yǎng)且(qiě)布(bù)满(mǎn)防(fáng)御(yù)工(gōng)事(shì)的(de)堡(bǎo)垒(lěi)”，以(yǐ)光(guāng)为(wèi)号(hào)，溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)如(rú)攻(gōng)城(chéng)战(zhàn)士(shì)一(yī)样(yàng)冲(chōng)锋(fēng)，攻(gōng)破(pò)肿(zhǒng)瘤(liú)“堡(bǎo)垒(lěi)”。受(shòu)访(fǎng)者(zhě)供(gōng)图(tú)

基(jī)于(yú)红(hóng)光(guāng)/近(jìn)红(hóng)外(wài)光(guāng)优(yōu)异(yì)的(de)组(zǔ)织(zhī)穿(chuān)透(tòu)性(xìng)、时空特异性和远程无痕的特性，叶海峰实验室长期致力于开发红光/近红外控制的光遗传学工具，先后开发了多款基于真核哺乳动物细胞设计的红光光遗传学系统，聚焦于精准细胞治疗和基因治疗。此次研究成果将光遗传学技术拓展至原核生物领域。

18日，叶海峰告诉澎湃科技，这项研究的创新点主要体现在三个方面：首先是改造了自然界中独特的溶瘤细菌，在具有生物安全性的同时，保留了精准靶向肿瘤微环境的特性，使其成为理想的肿瘤靶向载体。

其次，成功构建了响应近红(hóng)外(wài)光的新型光遗传学工具——近红外(wài)光(guāng)控(kòng)操(cāo)作(zuò)系(xì)统（NETMAP系统），通过近红外光照射即可远程、精确调控细菌的基因表达水平。

第三，这项技术有效解决(jué)了(le)传(chuán)统(tǒng)溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)疗(liáo)法(fǎ)中(zhōng)治(zhì)疗(liáo)性(xìng)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)过(guò)量(liàng)表(biǎo)达(dá)导(dǎo)致(zhì)的(de)毒(dú)副(fù)作(zuò)用(yòng)问(wèn)题(tí)，显(xiǎn)著(zhe)提(tí)高(gāo)了(le)治(zhì)疗(liáo)的(de)安(ān)全性(xìng)，为(wèi)实(shí)体(tǐ)瘤(liú)治(zhì)疗(liáo)提(tí)供(gōng)了(le)全新(xīn)策(cè)略(è)。

在(zài)此(cǐ)基(jī)础(chǔ)上(shàng)，研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)还(hái)通(tōng)过(guò)精(jīng)准(zhǔn)敲(qiāo)除(chú)沙(shā)门(mén)氏(shì)菌(jūn)株(zhū)的(de)相(xiāng)关基(jī)因(yīn)簇(cù)，显(xiǎn)著(zhe)降(jiàng)低(dī)了(le)“细(xì)菌(jūn)战(zhàn)士(shì)”的(de)毒(dú)副(fù)作(zuò)用(yòng)，同(tóng)时(shí)保(bǎo)留(liú)了(le)强(qiáng)大(dà)的(de)肿(zhǒng)瘤(liú)靶(bǎ)向(xiàng)能(néng)力(lì)和(hé)瘤(liú)内(nèi)增(zēng)殖(zhí)活(huó)性(xìng)。

研(yán)究(jiū)结(jié)果(guǒ)显(xiǎn)示(shì)，光(guāng)控(kòng)溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)系(xì)统(tǒng)对(duì)皮(pí)下(xià)淋(lín)巴(ba)瘤(liú)（A20）、结(jié)肠(cháng)癌(ái)（CT26），深(shēn)部(bù)原(yuán)位(wèi)结(jié)肠(cháng)癌(ái)（CT26）以(yǐ)及(jí)人(rén)源(yuán)乳(rǔ)腺(xiàn)癌(ái)CDX模(mó)型(xíng)（MCF-7）等(děng)，均(jūn)具(jù)有(yǒu)良(liáng)好(hǎo)的(de)肿(zhǒng)瘤(liú)抑(yì)制(zhì)效(xiào)果(guǒ)。

为(wèi)验(yàn)证(zhèng)临(lín)床(chuáng)转(zhuǎn)化(huà)潜(qián)力(lì)，研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)还(hái)与(yǔ)上(shàng)海(hǎi)交(jiāo)通(tōng)大(dà)学(xué)医(yī)学(xué)院(yuàn)附(fù)属(shǔ)瑞(ruì)金(jīn)医(yī)院(yuàn)合(hé)作(zuò)成(chéng)功(gōng)构(gòu)建(jiàn)了(le)结(jié)直(zhí)肠(cháng)癌(ái)患(huàn)者(zhě)来(lái)源(yuán)的(de)异(yì)种(zhǒng)移(yí)植(zhí)模(mó)型(xíng)（PDX），实(shí)验(yàn)中(zhōng)，肿(zhǒng)瘤(liú)体(tǐ)积(jī)和(hé)重(zhòng)量(liàng)较(jiào)对(duì)照(zhào)组(zǔ)减(jiǎn)少(shǎo)约(yuē) 80%，且(qiě)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)凋(diāo)亡(wáng)显(xiǎn)著(zhe)增(zēng)加(jiā)，增(zēng)殖(zhí)能(néng)力(lì)显(xiǎn)著(zhe)降(jiàng)低(dī)，进(jìn)一(yī)步(bù)证(zhèng)实(shí)了(le)该(gāi)治(zhì)疗(liáo)策(cè)略(è)的(de)临(lín)床(chuáng)转(zhuǎn)化(huà)价(jià)值(zhí)，为(wèi)肿(zhǒng)瘤(liú)精(jīng)准(zhǔn)治(zhì)疗(liáo)领(lǐng)域提(tí)供(gōng)了(le)创(chuàng)新(xīn)性(xìng)的(de)解(jiě)决(jué)方(fāng)案(àn)。

叶(yè)海(hǎi)峰(fēng)表(biǎo)示(shì)，在(zài)临(lín)床(chuáng)转(zhuǎn)化(huà)层(céng)面(miàn)，计(jì)划(huà)将(jiāng)这(zhè)一(yī)创(chuàng)新(xīn)方(fāng)案(àn)推(tuī)广(guǎng)到(dào)乳(rǔ)腺(xiàn)癌(ái)、黑(hēi)色(sè)素(sù)瘤(liú)等(děng)肿(zhǒng)瘤(liú)的(de)临(lín)床(chuáng)治(zhì)疗(liáo)和(hé)研(yán)究(jiū)中(zhōng)。

华东师范大学生命科学学院教授叶海峰和实验室成员。