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【导语】传统观念认为肥胖会大幅增加心血管疾病风险，但10月16日发表于《自然·医学》的研究颠覆认知：英国剑桥大学团队发现，导致严重肥胖的黑皮质素-4受体（MC4R）基因突变，竟能通过加速血脂清除、调节脂质代谢，使携带者“胖而健康”，揭示了独立于体重的代谢保护机制，为心血管疾病防治开辟新路径。

·他们的身体能更有效地将膳食脂肪从血液中清理出去，并更容易将这些脂肪储存在身体的“肥肉”中，而不是在血管中循环，从而降低了患心血管疾病的风险。

肥胖通常被认为是高血压、高血脂（血脂异常）和心血管疾病的主要推手。体重增加会直接导致代谢紊乱，从而增加患病风险。然而，近日一项研究却指出，一种能够导致肥胖的基因突变同时也能保护心血管功能，让人“胖并健康着”。

该研究于10月16日发表在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志上，作者是来自英国剑桥大学等机构的研究团队。通过对迄今最大规模的黑皮质素-4受体（MC4R）基因缺陷患者队列的分析，研究人员发现这种导致严重肥胖的基因突变对患者的心血管代谢指标起到了保护作用。

在以往的认知中，控制(zhì)体(tǐ)重(zhòng)的(de)基(jī)因如果出现问题，理应带来一系列负面健康后果。然而，肥胖并非都产生于相同的原因，某些罕见的遗传因素除了导致肥胖以外，还可能造成意想不到的后果。

“肥胖通常与一系列代谢疾病风险(xiǎn)的(de)增(zēng)加(jiā)有(yǒu)关，但(dàn)其(qí)中(zhōng)的(de)具(jù)体(tǐ)机(jī)制(zhì)仍(réng)不(bù)完(wán)全清(qīng)楚(chu)。大(dà)脑(nǎo)中(zhōng)的(de)黑(hēi)皮(pí)质(zhì)素(sù)-4受(shòu)体(tǐ)（MC4R）在(zài)调(diào)节(jié)体(tǐ)重(zhòng)方(fāng)面(miàn)起(qǐ)着(zhe)关键作(zuò)用(yòng)，但(dàn)它(tā)对人类脂质代谢的影响此前并不明确。”作者们在论文中写道。

这项研究综合分析了来自“肥胖遗传学研究”（GOOS）队列的7719名严重早发性肥胖儿童，以及英国生物样本库（UK Biobank）中超过33万人的数据。研究人员在GOOS队列中识别出316名携带MC4R功能丧失性突变的探路者及其家庭成员。

基因是包含遗传信息的DNA片段，而基因突变则意味着这些信息发生了改变。MC4R基因就像一个位于大脑中调节食欲和能量消耗的“总开关”。当这个基因发生“功能丧失性突变”时，好比开关失灵，导致大脑持续发出饥饿信号，从而引发难以控制的食欲和严重的肥胖。

然而，在校正了肥胖程度（体重指数，BMI）后，研究人员惊奇地发现，与对照组相比，携带MC4R缺陷基因的成年人，其总胆固醇、低密度脂(zhī)蛋(dàn)白（“坏胆固醇”）和甘油三酯的水平更低。

这一发现在更大规模的英国生物样本库人群中也得到了验证。在同等体重水平下，携带MC4R功能丧失性变异的个体的血脂水平更健康，患心血管疾病的风险也更低。

为了探究其背后的生理机制，研究团队进行了一项高脂餐挑战(zhàn)实(shí)验(yàn)。他(tā)们(men)发(fā)现(xiàn)，与(yǔ)体(tǐ)重(zhòng)相(xiāng)当(dāng)的(de)对(duì)照(zhào)组(zǔ)相(xiāng)比(bǐ)，MC4R缺(quē)陷(xiàn)患(huàn)者(zhě)在(zài)吃(chī)下(xià)高(gāo)脂(zhī)肪(fáng)食(shí)物(wù)后(hòu)，他(tā)们(men)血(xuè)液(yè)中(zhōng)富(fù)含(hán)甘(gān)油(yóu)三(sān)酯(zhǐ)的(de)脂(zhī)蛋(dàn)白(bái)（TRLs）的(de)清(qīng)除(chú)速(sù)度(dù)更(gèng)快(kuài)。这(zhè)意(yì)味(wèi)着(zhe)他们的身体能更有效地将膳食脂肪从血液中清理出去，并更容易将这些脂肪储存在身体的“肥肉”中，而不是在血管中循环，从而降低了患心血管疾病的风险。

研究人员推测，这种看似矛盾的现象，根源在于MC4R信号通路的双重作用。这个位于大脑中的受体不仅控制食欲，还通过自主神经系统（特别是交感神经系统）向肝脏和脂肪组织等外周器官发送信号。当MC4R功能受损时，一方面导致肥胖，另一方面却可能模拟了身体处于“营养不足”状态下的信号，启动了一套保护性程序：例如，肝脏会加速清除血液中的“坏胆固醇”，以确保细胞能获取关键的脂质分子。

“我们的研究表明，中枢MC4R信号是连接体重变化与脂质代谢变化的重要机制，”作者们总结道，“这一发现为降低患心血管疾病风险提供了新的潜在治疗思路。”

这项研究不仅加深了我们对肥胖与心血管疾病关系的理解，更揭示了一个全新的、独立于体重控制的代谢调控通路。未来或许能开发出无需依赖减肥就能有效降低患心血管疾病风险的新型药物。

参考文献：

Zorn, S., Bounds, R., Williamson, A. et al. Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03976-1