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【导语】中山大学肿瘤防治中心的林东昕教授与郑健研究员团队在《自然-细胞生物学》上发表新研究，揭示了心理压力如何通过激活交感神经系统促进胰腺癌进展的新机制。研究发现，心理压力应激能降低肿瘤细胞中的ALKBH5表达，引发表观转录组紊乱和微环境神经重塑，形成促癌正反馈环路。天然黄酮类化合物Fisetin被发现能有效阻断这一过程，展现出治疗胰腺癌的潜力。该成果为理解心理压力与癌症关系及开发干预措施提供了重要实验证据。

中山大学肿瘤防治中心教授林东昕、研究员郑健团队研究发现，心理压力应激可通过激活交感神经系统释放去甲肾上腺素，作用于肿瘤细胞ADRB2受体，介(jiè)导(dǎo)肿(zhǒng)瘤(liú)RNA m6A去(qù)甲(jiǎ)基(jī)化(huà)酶(méi)ALKBH5表(biǎo)达(dá)降(jiàng)低(dī)，引(yǐn)发(fā)肿瘤细胞表观转录组紊乱和微环境神经重塑的正反馈促癌环路。近日，相关成果发表于《自然-细胞生物学》。

心理压力与多种癌症的预后密切相关，但目前人们对其机制仍知之甚少。以往研究显示，在癌症进展中，外周神经系统如交感神经和感觉神经功能紊乱可能有促癌作用，心理压力应激会影响神经系统功能。

研究团队通过构建胰腺癌基因工程小鼠（KPC小鼠）及原位移植瘤模型，测试了束缚应激、慢性不确定性应激，以及伤害感受应激对胰腺癌生物学行为的影响。

研究发现，心理压力应激通过激活胰腺癌微环境中的交感神经，活化去甲肾上腺素信号，导致癌细胞ALKBH5表达降低。ALKBH5表达降低引起癌细胞内RNA m6A修饰升高。在细胞外囊泡相关的m6A识别蛋白SND1介导下，高m6A修饰的RNA被特异性分选并转运至细胞外囊泡。这些细胞外囊泡被癌细胞分泌到微环境中，被那里(lǐ)的(de)神(shén)经(jīng)摄(shè)取(qǔ)，促(cù)进(jìn)其(qí)神(shén)经(jīng)轴(zhóu)突(tū)生(shēng)成(chéng)相(xiāng)关基(jī)因(yīn)的(de)表(biǎo)达(dá)，从(cóng)而(ér)促(cù)进(jìn)肿(zhǒng)瘤(liú)组(zǔ)织(zhī)的(de)神(shén)经(jīng)生(shēng)长(zhǎng)，形(xíng)成(chéng)“交(jiāo)感(gǎn)神(shén)经(jīng)激(jī)活(huó)-ALKBH5缺(quē)失(shī)-细(xì)胞(bāo)外(wài)囊(náng)泡(pào)介(jiè)导(dǎo)神(shén)经(jīng)重(zhòng)塑(sù)”的(de)恶(è)性(xìng)正(zhèng)反(fǎn)馈(kuì)环(huán)路，持(chí)续(xù)驱动胰腺癌进展。

通过进一步药物筛选，研究人员发现天然黄酮类化合物Fisetin（漆黄素）可有效阻断神经细胞摄取癌细胞分泌的携带m6A-RNA的细胞外囊泡。在KPC小鼠模型中，使用Fisetin可显著降低肿瘤组织的神经支配并抑制肿瘤进展，提示该化合物具有成药治疗胰腺癌的潜力。

该研究为解释心理压力与癌症发生发展的关系及可能的干预措施提供了实验证据。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01667-0

（原标题为《研究揭示心理压力诱发癌症进展新机制》）